De actualiteit levert soms bijzonder goede casussen op.

Deze week is het Belgische debat rond de uitspraak “alcohol schaadt de gezondheid vanaf het eerste glas” daar een goed voorbeeld van. Politici, gastro-enterologen, experten volksgezondheid, vertegenwoordigers van de brouwerijwereld: iedereen spreekt vanuit zijn eigen specialiteit. En zoals zo vaak horen we nauwelijks degenen die nochtans een centrale plaats in dit soort debat zouden moeten innemen: de immunologen. Want zodra een stof het organisme binnenkomt, is de vraag nooit alleen wat die stof chemisch is.

De echte vraag is: wat doet ons immuunsysteem hiermee?

Gevaarsignaal, M1-respons, omschakeling naar M2, resolutie, robuustheid, dialoog met endocriene en neurologische assen: dat zijn geen bijkomstigheden aan de rand van het probleem. Dat is het biologische probleem zelf.

I. Het verhaal

Toen ik deze week minister Frank Vandenbroucke opnieuw hoorde stellen dat “alcohol schadelijk is voor de gezondheid, zelf één glas”, en ik die boodschap vervolgens op televisie bevestigd zag namens de Hoge Gezondheidsraad, kwam één eenvoudige vraag bij mij op: waarover spreken we precies wanneer we het over “alcohol” hebben?

Mijn parcours heeft mij in een bijzondere positie gebracht om daarop te antwoorden. Ik werd eerst in Gent opgeleid tot Ingenieur Scheikunde (afdeling brouwerij-oenologie) aan het "Institut Supérieur des Fermentations", het bekendste centrum in Europa voor de voedingsindustrieen , waar ik leerde bier niet te beschouwen als water met enkele procenten ethanol, maar als het eindresultaat van een levend proces: granen, mouten, hop, gisten, opeenvolgende fermentaties en honderden metabolieten die elk afzonderlijk niets te maken hebben met de toxicologie van ethanol.

Daarna studeerde ik geneeskunde in Gent, waar ik leerde kijken naar de andere kant van het glas: het organisme dat dit alles ontvangt. En precies daar, tussen de gefermenteerde matrix en het levende organisme zit iemand bij elke slok stil mee te kijken: Dr IS. Wie deze blog volgt, kent hem al.

Dr IS is de naam die ik geef aan het immuunsysteem wanneer we het niet bekijken als een leger dat microben aanvalt, maar als een permanent auditsysteem, een systeem dat op elk moment beoordeelt wat er in het terrein gebeurt en beslist: dit moet worden getolereerd, dit moet worden hersteld, dit moet worden bestreden.

Een glas wijn, een bier, een gin-tonic: dat zijn geen inerte moleculen die ongemerkt door het lichaam passeren. Het zijn signalen. En Dr IS leest ze. De vraag die ik in dit artikel wil stellen is dus niet: “Is alcohol gevaarlijk?” Maar een interessantere en volgens mij juistere vraag: wat ziet Dr IS precies passeren in een glas bier, wijn of gin, en wat doet hij met wat hij ziet?

II. Wat zegt de wetenschap?

Het alarmsignaal — wat Dr IS als M1 classificeert

Laten we beginnen met wat buiten discussie staat: ethanol wordt gemetaboliseerd tot acetaldehyde, een reactieve molecule die DNA-adducten kan vormen.

Balbo en medewerkers gaven tien gezonde vrijwilligers een dosis ethanol die ongeveer in de buurt van één glas lag en maten in de mondslijmvliescellen het adduct N²-ethylidene-dGuo¹. Deze marker stijgt significant in de uren na inname. Dat is een reëel gevaarsignaal, precies het soort signaal dat Dr IS niet kan negeren. Maar dat signaal is niet typisch voor alcohol. De menselijke cel leeft voortdurend met een achtergrond van moleculaire schade. Een van de best bestudeerde markers van gewone oxidatieve stress, oxo8dG, wordt op basaal niveau in zeer grote aantallen per cel aangetroffen². Dr IS ontdekt herstel dus niet naar aanleiding van een glas wijn. Hij doet het voortdurend, op een schaal die veel groter is dan die van één tijdelijk alcoholgerelateerd signaal.

Bij hogere dosissen, dicht bij binge drinking, wordt het signaal duidelijker: een aanhoudende stijging van IL-1Ra en een bifasische beweging van de chemokine MCP-1³.

En wanneer de consumptie chronisch en belangrijk wordt, komt daar een tweede mechanisme bij: de darmpermeabiliteit neemt toe, bacterieel lipopolysaccharide (LPS) komt in de circulatie terecht en Dr IS verschuift naar een aanhoudende inflammatoire toestand, aangestuurd via Toll-like receptoren en NF-κB. Daar, en pas daar, komen we in een scenario terecht dat werkelijk als een duurzame M1-polarisatie kan worden beschreven: de aanval die zich installeert, in plaats van het signaal dat voorbijgaat.

De resolutie — wat Dr IS als M2 classificeert

Dit is wat vrijwel altijd ontbreekt in het publieke debat: Dr IS stopt niet bij het alarm. Hij lost het op. Het door Balbo gemeten DNA-adduct keert vóór de volgende blootstelling terug naar het basale niveau¹. Bij een matige dosis, ongeveer 0,6 g/kg, vertonen markers van microbiële translocatie een U-vormig verloop en keren zij binnen drie uur terug naar de uitgangswaarde⁴.

En in celcultuur blijkt korte blootstelling van immuuncellen aan ethanol zelfs de productie van IL-10 te verhogen, de cytokine van de resolutie, die de macrofaag begeleidt bij de overgang van M1 naar M2, terwijl TNF-α en IL-6 afnemen⁵.

Pas langdurige blootstelling gedurende meerdere dagen keert deze tendens om en maakt het systeem gevoeliger voor een versterkte pro-inflammatoire respons.

Met andere woorden: dezelfde Dr IS geeft tegenover dezelfde ethanol niet dezelfde respons naargelang de blootstelling kortdurend of herhaald is. Dat is geen vaste eigenschap van de molecule. Het is een kwestie van duur. Precies de logica M1→M2 die deze blog vanaf het eerste artikel over efferocytose beschrijft.

En de matrix?

Hier houden bier en wijn op louter voertuigen voor ethanol te zijn. In één studie werd bij een eenmalige dosis 30 g ethanol vergeleken onder de vorm van rode wijn, witte wijn, bier, whisky of water⁶. Eén uur na inname nam de reactieve vasodilatatie, een marker van endotheliale functie en dus van vasculaire resolutie significant toe na bier en rode wijn, maar niet na whisky.

Een studie waarin bier werd vergeleken met alcoholvrij bier en met vodka bij een equivalente dosis ethanol liet hetzelfde patroon zien: de endotheliale functie verbeterde alleen na het volledige bier⁷. Bij herhaalde toediening gedurende meerdere weken verschijnt dezelfde dissociatie.

Vergeleken met gin bij een identieke ethanoldosis doet rode wijn hsCRP en de adhesiemoleculen VCAM-1 en ICAM-1 sterker dalen, markers die rechtstreeks verband houden met vasculaire resolutie terwijl andere markers, zoals fibrinogeen en IL-1α, met beide dranken dalen⁸. Wijn verlaagt bovendien insuline en HOMA-IR op een manier die gin niet reproduceert⁹.

Het beeld dat ontstaat is coherent: ethanol geeft het alarmsignaal, ongeacht de drank. Maar de matrix, polyfenolen uit hop, mout of druif, duwt de balans richting resolutie op een manier die gedistilleerde alcohol alleen niet doet.

De endocrino-neuro-immunitaire as: Dr IS werkt niet alleen

Dr IS beslist nooit in een vacuüm. Hij staat voortdurend in dialoog met de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, de HPA-as. Bij de niet-afhankelijke drinker activeert een voldoende dosis ethanol, zodra een bepaalde alcoholspiegel wordt bereikt, de HPA-as en verhoogt zij cortisol en ACTH¹⁰. Dat is een klassieke stressrespons, coherent met de interpretatie van een gevaarsignaal.

Maar bij de chronisch zware drinker verzwakt diezelfde respons of kan zij zelfs omkeren¹⁰ ¹¹ hetzelfde terreinafhankelijke desensitisatiefenomeen dat ook wordt gezien in de cytokinerespons van zware drinkers¹².

En deze ontmoeting tussen de endocriene as en Dr IS is allesbehalve onbelangrijk. Cortisol is zelf een van de krachtigste fysiologische remmen op inflammatie. Een voorbijgaande cortisolstijging na een glas kan dus mee deelnemen aan de omschakeling M1→M2: een alarmsignaal gevolgd door een signaal van terugkeer naar rust, tegelijk op twee niveaus georganiseerd.

Bij de chronische drinker slijt die rem. De cytokinerespons blijft langer geactiveerd, de endocriene remrespons verzwakt en de verbinding tussen perifere inflammatie en hersenen,— via chemokinen zoals MCP-1, in verschillende studies reeds geassocieerd met craving¹² ¹³ wordt chronisch. Precies op het kruispunt van deze drie assen verandert het terrein van een voorbijgaand, opgelost gebeuren in een onderhouden toestand.

III. Voor de confraters

Twee nuances verdienen expliciet te worden gesteld voor wie verder wil gaan.

De variabiliteit van het terrein is geen statistisch detail, zij is de data zelf.

De studie van Balbo sloot personen van Aziatische afkomst bewust uit wegens het ALDH2-polymorfisme, dat de eliminatiesnelheid van acetaldehyde radicaal verandert¹.

De endocriene HPA-respons verzwakt met de consumptie geschiedenis¹⁰ De cytokinerespons verschilt bij eenzelfde dosis significant tussen lichte en zware drinkers¹². In de drie gevallen verandert de molecule niet.

Dr IS en zijn terrein reageren anders naargelang wie hij is en wat hij al heeft doorgemaakt.

De meest voorkomende verwarring in het publieke debat is geen toxicologische fout, maar een fout in tijdsschaal.

De epidemiologische gegevens die het vaakst worden gebruikt om “geen veilige ondergrens” te verdedigen, onder meer bij borstkanker¹⁴ gaan over chronische consumptie, gemiddeld over jaren, niet over het effect van één glas op één avond. Het aangehaalde hormonale mechanisme is zelf een mechanisme van herhaling. Vanuit het PCB (paradigma van biologische coherentie) gezien worden hier twee biologisch verschillende situaties door elkaar gehaald: een volledige, eenmalige M1→M2-cyclus die vóór de volgende blootstelling opnieuw sluit, de typische handtekening van robuustheid en een cyclus die nooit volledig sluit, die opnieuw wordt aangezet vóór de vorige resolutie voltooid is, wat deze blog elders reeds heeft beschreven als een blokkering van de efferocytose door Dr IS. Er blijft één open vraag over, die ik bewust zonder definitief antwoord laat: vanaf welk moment sluit de cyclus bij een bepaald individu niet meer, afhankelijk van ALDH2, zijn basale inflammatoire terrein en een HPA-as die elders misschien al zwaar belast is?

Aan U het antwoord

Referenties

1. Balbo S, Meng L, Bliss RL, Jensen JA, Hatsukami DK, Hecht SS. Kinetics of DNA adduct formation in the oral cavity after drinking alcohol. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(4):601–608.
2. Fang JL, Vaca CE. Detection of DNA adducts of acetaldehyde in peripheral white blood cells of alcohol abusers. Carcinogenesis. 1997;18:627–632.
3. Cytokine Changes following Acute Ethanol Intoxication in Healthy Men: A Crossover Study. Mediators of Inflammation. 2017.
4. Monnig MA, et al. Immune Response to an Acute Moderate Dose of Alcohol in Healthy Young Adults. Alcohol and Alcoholism. 2020;55(6):616.
5. Dose-dependent effects of chronic alcohol drinking on peripheral immune responses. Scientific Reports. 2019;9.
6. Acute effects of different alcoholic beverages on vascular endothelium, inflammatory markers and thrombosis fibrinolysis system. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. 2008.
7. Karatzi K, Rikou D, et al. Acute effects of beer on endothelial function and hemodynamics: a single-blind, crossover study in healthy volunteers. Nutrition. 2013;29(9).
8. Different effects of red wine and gin consumption on inflammatory biomarkers of atherosclerosis: a prospective randomized crossover trial. European Journal of Clinical Nutrition.
9. Chiva-Blanch G, et al. Effects of red wine polyphenols and alcohol on glucose metabolism and the lipid profile: a randomized clinical trial. Clinical Nutrition. 2012.
10. Association between Alcohol Consumption and Serum Cortisol Levels: a Mendelian Randomization Study. J Korean Med Sci. 2021.
11. King AC, et al. Attenuated cortisol response to alcohol in heavy social drinkers. Int J Psychophysiol. 2006.
12. Monnig MA, Lamb PS, Clark SE, Monti PM. Acute changes in immune biomarkers under low- and moderate-dose alcohol in light and heavy drinkers: a randomized, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res. 2025;49(8):1644–1658.
13. Monnig MA, et al. Immune Response to an Acute Moderate Dose of Alcohol in Healthy Young Adults. Alcohol and Alcoholism. 2020.
14. Wereldgezondheidsorganisatie — Regionaal Bureau voor Europa. No level of alcohol consumption is safe for our health. The Lancet Public Health. 2023.

L’éthanol n’est pas une bière — ce que Dr IS voit passer dans votre verre

L’actualité offre parfois de très bons cas d’école.

Cette semaine, le débat belge autour de la formule « l’alcool nuit à la santé dès le premier verre » en est un.

Responsables politiques, gastro-entérologues, experts de santé publique, représentants du monde brassicole : chacun intervient à partir de sa spécialité.

Et, comme souvent, on entend très peu ceux qui devraient pourtant occuper une place centrale dans ce type de débat : les immunologues.

Car dès qu’une substance entre dans l’organisme, la question n’est jamais seulement ce qu’elle est chimiquement.

La vraie question est :

que fait Dr IS de ce qui lui arrive ?

Signal de danger, réponse M1, bascule M2, résolution, robustesse, dialogue avec les axes endocriniens et neurologiques : ce ne sont pas des ajouts périphériques au problème.

C’est le problème biologique lui-même.

I. Le récit

Cette semaine, en entendant le ministre Frank Vandenbroucke reprendre l'affirmation selon laquelle « l'alcool nuit à la santé », puis en voyant ce message confirmé à la télévision au nom du Conseil supérieur de la Santé, une question très simple m'est revenue : de quoi parlons-nous exactement lorsque nous parlons d'« alcool » ?

Mon parcours m'a mis dans une position particulière pour répondre. J'ai d'abord été formé comme ingénieur chimiste brasseur, oenologue,à Gand, à l'Institut Supérieur des Fermentations, où j'ai appris à considérer la bière non comme de l'eau contenant quelques pourcents d'éthanol, mais comme l'aboutissement d'un processus vivant : céréales, maltage, houblon, levures, fermentations successives, et des centaines de métabolites qui n'ont, individuellement, rien à voir avec la toxicologie de l'éthanol. J'ai ensuite étudié la médecine à Gand, où j'ai appris à regarder l'autre côté du verre : l'organisme qui reçoit tout cela.

Et c'est précisément à cet endroit — entre la matrice fermentée et l'organisme vivant — que quelqu'un observe en silence, à chaque gorgée : Dr IS.

Vous le connaissez déjà si vous suivez ce blog. Dr IS, c'est le nom que je donne au système immunitaire lorsqu'on le regarde non pas comme une armée qui attaque des microbes, mais comme un système d'audit permanent — celui qui, à chaque instant, évalue ce qui se passe dans le terrain et décide : ceci doit être toléré, ceci doit être réparé, ceci doit être combattu.

Un verre de vin, une bière, un gin tonic : ce ne sont pas des molécules inertes qui traversent le corps sans qu'on les remarque. Ce sont des signaux. Et Dr IS les lit.

La question que je veux poser dans cet article n'est donc pas « l'alcool est-il dangereux ? ». C'est une question plus intéressante et, je crois, plus juste : que voit exactement Dr IS passer dans un verre de bière, de vin, ou de gin — et que fait-il de ce qu'il voit ?

II. Ce que dit la science

Le signal d'alarme — ce que Dr IS classe en M1

Commençons par ce qui ne fait aucun doute : l'éthanol est métabolisé en acétaldéhyde, une molécule réactive qui peut former des adduits sur l'ADN. Balbo et ses collaborateurs ont donné à dix volontaires sains une dose d'éthanol proche d'un verre, et ont mesuré dans les cellules buccales l'adduit N²-éthylidène-dGuo¹. Ce marqueur augmente significativement dans les heures qui suivent — c'est un vrai signal de danger, le genre de signal que Dr IS ne peut pas ignorer.

Mais ce signal n'est pas propre à l'alcool. La cellule humaine vit en permanence avec un bruit de fond de dommage moléculaire — l'un des marqueurs les plus étudiés du stress oxydatif ordinaire, l'oxo8dG, se compte par dizaines de milliers de lésions par cellule à l'état basal². Dr IS ne découvre donc pas la réparation à l'occasion d'un verre de vin : il la pratique en continu, à une échelle qui dépasse largement celle d'un signal ponctuel lié à l'alcool.

À dose plus élevée, proche du binge drinking, le signal devient plus net : élévation soutenue de l'IL-1Ra et mouvement biphasique de la chimiokine MCP-1³. Et lorsque la consommation devient chronique et importante, un second mécanisme s'ajoute — la perméabilité intestinale augmente, le lipopolysaccharide bactérien (LPS) passe dans la circulation, et Dr IS bascule vers un état inflammatoire soutenu, orchestré via les récepteurs Toll-like et NF-κB. C'est là, et seulement là, que l'on entre dans un scénario que l'on peut vraiment qualifier de polarisation M1 durable — l'attaque qui s'installe, plutôt que le signal qui passe.

La résolution — ce que Dr IS classe en M2

Voici ce qui manque presque toujours dans le débat public : Dr IS ne s'arrête pas à l'alarme. Il résout.

L'adduit d'ADN mesuré par Balbo revient à son niveau basal avant l'exposition suivante¹. À dose modérée (environ 0,6 g/kg), les marqueurs de translocation microbienne suivent une trajectoire en U et reviennent à la ligne de base en trois heures⁴. Et en culture cellulaire, l'exposition courte des cellules immunitaires à l'éthanol tend même à augmenter l'IL-10 — la cytokine de la résolution, celle qui accompagne le macrophage lorsqu'il bascule de M1 vers M2 — tout en réduisant le TNF-α et l'IL-6⁵. C'est seulement l'exposition prolongée, sur plusieurs jours, qui inverse cette tendance et sensibilise le système à une réponse pro-inflammatoire accrue.

Autrement dit : le même Dr IS, face au même éthanol, ne donne pas la même réponse selon que l'exposition est brève ou répétée. Ce n'est pas une propriété fixe de la molécule. C'est une question de durée — exactement la logique M1→M2 que ce blog décrit depuis le premier article sur l'efferocytose.

Et la matrice, dans tout ça ?

C'est ici que la bière et le vin cessent d'être de simples véhicules d'éthanol.

Un essai a comparé, en dose unique, 30 g d'éthanol sous forme de vin rouge, vin blanc, bière, whisky ou eau⁶. Une heure après la prise, la vasodilatation réactive — un marqueur de fonction endothéliale, donc de résolution vasculaire — augmentait significativement après la bière et le vin rouge, mais pas après le whisky. Une étude sur la bière seule, comparée à sa version désalcoolisée et à la vodka à dose équivalente, retrouve le même schéma : la fonction endothéliale ne s'améliore qu'avec la bière complète⁷.

Sur plusieurs semaines, en administration répétée, la même dissociation apparaît. Comparé au gin à dose d'éthanol identique, le vin rouge fait davantage baisser la CRP ultrasensible et les molécules d'adhésion VCAM-1/ICAM-1 — des marqueurs directement liés à la capacité de résolution vasculaire — alors que d'autres marqueurs (fibrinogène, IL-1α) baissent avec les deux boissons⁸. Le vin, lui, fait aussi baisser l'insuline et le HOMA-IR d'une façon que le gin ne reproduit pas⁹.

Le tableau qui se dessine est cohérent : l'éthanol donne le signal d'alarme, quelle que soit la boisson. Mais la matrice — polyphénols du houblon, du malt ou du raisin — pousse la balance vers la résolution, d'une façon que l'alcool distillé, seul, ne fait pas.

L'axe endocrino-neuro-immunitaire : Dr IS ne travaille pas seul

Dr IS ne décide jamais dans le vide. Il est en dialogue permanent avec l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA).

Chez le buveur non dépendant, une dose d'éthanol suffisante pour dépasser un certain seuil d'alcoolémie active l'axe HPA et élève le cortisol et l'ACTH¹⁰ — une réponse de stress classique, cohérente avec la lecture d'un signal de danger. Mais chez le buveur chronique important, cette même réponse s'atténue, voire s'inverse¹⁰ ¹¹ — exactement le même phénomène de désensibilisation terrain-dépendante que celui observé pour la réponse cytokinique chez les buveurs importants¹².

Et cette rencontre entre l'axe endocrinien et Dr IS n'est pas anodine : le cortisol est lui-même l'un des freins physiologiques les plus puissants de l'inflammation. Une élévation transitoire de cortisol après un verre peut donc participer, elle aussi, à la bascule M1→M2 — un signal d'alarme suivi d'un signal de retour au calme, orchestré à deux niveaux à la fois.

Chez le buveur chronique, ce frein s'use. La réponse cytokinique reste engagée plus longtemps, la réponse endocrinienne de freinage s'émousse, et le lien entre inflammation périphérique et cerveau — via des chimiokines comme MCP-1, déjà associée au craving dans plusieurs études¹² ¹³ — s'installe dans la durée. C'est précisément là, à la jonction de ces trois axes, que le terrain bascule d'un événement ponctuel, résolu, vers un état entretenu.

III. Pour les confrères

Deux nuances méritent d'être posées explicitement pour ceux qui voudront aller plus loin.

La variabilité du terrain n'est pas un détail statistique, elle est la donnée elle-même. L'étude de Balbo excluait délibérément les sujets d'origine asiatique en raison du polymorphisme ALDH2, qui modifie radicalement la vitesse d'élimination de l'acétaldéhyde¹. La réponse endocrinienne HPA s'atténue avec l'historique de consommation¹⁰. La réponse cytokinique diffère significativement entre buveurs légers et buveurs importants à dose identique¹². Dans les trois cas, ce n'est pas la molécule qui change — c'est Dr IS, et son terrain, qui répond différemment selon qui il est et ce qu'il a déjà traversé.

La confusion la plus fréquente dans le débat public n'est pas une erreur de toxicologie, c'est une erreur d'échelle temporelle. Les données épidémiologiques les plus citées pour justifier « aucun seuil sûr » — notamment sur le cancer du sein¹⁴ — portent sur une consommation chronique moyennée sur des années, pas sur l'effet d'un verre un soir donné. Le mécanisme hormonal invoqué est lui-même un mécanisme de répétition. Vu depuis le PCB, cela revient à confondre deux situations biologiquement distinctes : un cycle M1→M2 complet, ponctuel, qui se referme avant l'exposition suivante — la signature même de la robustesse — et un cycle qui ne se referme jamais tout à fait, répété sans résolution complète, ce que ce blog a déjà nommé ailleurs le blocage de l'efferocytose par Dr IS.

Reste une question ouverte, que je laisse volontairement sans réponse définitive :

à partir de quand, chez un individu donné — selon son ALDH2, son terrain inflammatoire de base, son axe HPA déjà sollicité par ailleurs — le cycle cesse-t-il de se refermer ?